Articol de Bogdan Enache și Yang Chen
Fiind doi tineri cu aspirații de cercetători clinicieni care ne-am întâlnit la London School of Economics (LSE), considerăm că motto-ul școlii Rerum cognoscere causas (a cunoaște cauzele lucrurilor) descrie cu acuratețe provocările unui răspuns global și bazat pe dovezi în condițiile pandemiei COVID.
Ambii suntem clinicieni de formare, iar masteratul in sănătate publică la LSE ne-a oferit noi perspective asupra răspunsului pe care îl poate da un sistem de sănătate unei situații de pandemie.
În spitale din prima linie, am văzut amândoi o impresionantă unitate a spiritului uman, a rezistenței și a muncii în echipă, care se află însă în contrast puternic cu răspunsurile divergente din sfera politicii, cercetării și sănătății publice. Conceptul de medicină bazată pe dovezi (EBM, evidence-based medicine) și leadership/coordonare, deși familiare majorității specialiștilor în medicină, necesită o accentuare colectivă și explicită mai pronunțată, astfel încât pacienții noștri să poată primi îngrijiri de cea mai înaltă calitate în aceste momente dificile.
Am observat din păcate multe exemple în care filosofia medicinei bazate pe dovezi nu a fost urmată suficient de judicios. În timp ce tratam pacienții cu COVID, am văzut și am auzit anecdotic de la colegi și profesioniști îndemnul de a urma ghiduri sau protocoalele oficiale pentru a ajuta la determinarea tratamentelor pe care să le oferim. Este un instinct natural: în perioade de incertitudine luarea deciziilor este reconfortată atunci când urmează un document elaborat de o sursă autorizată și respectată. Cu toate acestea, suntem îngrijorați de faptul că prea multă încredere este plasată în ghiduri și protocoale bazate pe dovezi din studii de cohortă, serii de cazuri sau opinii ale experților extrase din principii fiziopatologice teoretice și plauzibilitate biologică iar nu din studii randomizate.
Într-un studiu randomizat jumătate din pacienții urmăriți primesc tratamentul pe care îl investigăm și cealaltă jumătate (împărțirea fiind aleatorie) primește un placebo. Nici cercetătorii, nici pacienții nu știu ce au primit de fapt până la sfârșitul perioadei de studiu (ceea ce calificăm ca fiind „dublu orb”). Aceasta este în prezent singura metodologie care ne permite să stabilim cu un grad mare de încredere o legătură de cauzalitate între medicamentul administrat și efectul observat asupra pacienților.
În România, ca în multe alte țări, unul dintre posibilele tratamente utile în COVID care a fost intens popularizat în mass-media și a pătruns astfel în conștiința populară este plasma convalescentă (1). După luni de zile de utilizare pe scară largă, la sfârșitul lunii noiembrie 2020, revista New England Journal of Medicine (cea mai importantă și influentă revistă de medicină) a publicat un studiu randomizat, controlat placebo, dublu orb (deci, cel mai înalt nivel de exigență metodologică) din care rezultă că plasma convalescentă administrată pacienților cu forme severe de COVID nu aduce nici cel mai mic beneficiu (din fericire, nici mai multe efecte adverse) (2).
Tratamentul anticoagulant (în doze curative) este o altă opțiune terapeutică susținută de studii de calitate metodologică mediocră care și-a găsit locul în diferite scheme de tratament in timpul pandemiei. La sfârșitul lunii decembrie 2020, un consorțiu de 3 studii clinice (aflate în curs) a decis sistarea studierii anticoagulării pacienților cu forme severe de COVID pentru futilitate (lipsa oricărui „semnal” de beneficiu) și posibile efecte adverse (3).
Acestea sunt doar două exemple recente care sugerează că în prima etapă a pandemiei, din cauza abandonării rigorilor metodologice, e posibil să nu fi făcut atât de mult bine pe cât credeam.
Fiind deja supuși unui volum impresionant de muncă într-un mediu extraordinar de solicitant, clinicienii nu ar trebui să fie supuși unor presiuni suplimentare pentru a decide care tratament este „cel mai bun”, în funcție de ce ghid și conform cărui expert local, național sau internațional. În schimb, principiile medicinei bazate pe dovezi ar trebui să ocupe un loc central. Astfel, randomizarea tratamentului ca parte a unui studiu clinic ar trebui să fie singura modalitate de a ajunge la răspunsuri imparțiale, eliberând timp prețios pentru ca medicii și asistentele să se concentreze asupra îngrijirilor medicale de zi cu zi. Ori în contextul pandemiei s-au făcut foarte puține astfel de studii.
Prin urmare, credem că există o nevoie urgentă nesatisfăcută ca fiecărui pacient COVID să i se ofere posibilitatea înscrierii într-un studiu clinic randomizat. Câtă vreme pacienții primesc tratamente experimentale, de înțeles poate în prima fază a unei maladii necunoscute până atunci, este de dorit ca aceste tratamente să fie incluse cât mai repede într-un studiu astfel încât de rezultate să poată profita următorii pacienți. Deși e normal ca medici să ne dorim să facem „tot ce se poate” pentru pacienții noștri, bunele intenții nu scuză știința de proastă calitate.
Mai îngrijorător, există pacienți care au refuzat să participe la un studiu clinic de teamă să nu primească un tratament perceput ca inferior, sau chiar a celor care au luat lucrurile în mâinile lor și și-au administrat diverse substanțe periculoase (4). Pentru a fi pusă cu adevărat în valoare, medicina bazată pe dovezi necesită mesaje concertate și convingătoare din partea comunitățile noastre academice și clinice, amplificate nu doar în literatura de cercetare, ci și pe platformele mass-media și social-media. Spre exemplu, pacienților ar trebui să li se explice că a lua un medicament în curs de testare nu este neapărat mai bine decât a nu lua nimic; de asemenea în contextul pandemiei, nu susținem teoriile, precum nudge (5), care pledează pentru coafarea adevărului științific în comunicarea către public în scopul modelării comportamentului cetățenilor astfel încât să se obțină rezultatele de sănătate publică dorite.
Într-o notă mai pozitivă, am constatat că nu lipsește voința sau dorința de a ajuta din partea membrilor comunității noastre largi și, prin urmare, provocarea va fi cum să valorificăm această energie și să o folosim pentru cel mai util efect. Cu toate acestea, în prezent, energia pare neconcentrată, cu prea mulți indivizi sau grupuri mici care încearcă să „fie liderul.” Există prea multe studii cu o metodologie prea precară și/sau cu un număr prea mic de pacienți pentru a răspunde la cele mai importante întrebări clinice. Câte dintre acestea se suprapun și câte vor duce la concluzii utile și informative? Care este costul de oportunitate și risipa de cercetare a eforturilor importante atât din partea amatorilor entuziaști cât și a profesioniștilor dedicați?
În contextul unui vid politic, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) ar părea să fie perfect poziționată pentru a prelua inițiativa internațională. Responsabilitatea de a se asigura că pacienții din diferite sisteme sănătate sunt incluși în studii clinice ar putea apoi să revină unui astfel de organism central, menit totodată să confirme că nu există nicio suprapunere sau duplicare a muncii din centrele mai mici. Un exemplu în această direcție este studiul SOLIDARITY al OMS care a studiat 4 scheme de tratament diferite pentru COVID. Deși toate erau folosite empiric pe scară largă, niciunul nu și-a dovedit eficiența în acest studiu (6).
Mai general, având în vedere că țările au adoptat până acum o abordare eterogenă a politicilor precum distanțarea socială și purtarea măștii, OMS ar putea să coordoneze studii randomizate de politici de sănătate. În perioade „normale”, astfel de studii randomizate ar fi extrem de dificil de organizat (atât din punct de vedere financiar cât și logistic), dar gravitatea pandemiei justifică din plin măsuri excepționale.
În sfârșit, cum să coordonăm mai bine mesajele ca o comunitate și cum să calibrăm stilul și tonul de comunicare pentru a fi pe măsura impactului dorit? Dacă părerile și poveștile înving nuanțele și studiile complexe ar trebui oare ca liderii din departamentele locale și comisiile naționale să acorde mai multă atenție identificării acelor medici și oameni de știință care au fler pentru comunicarea media? Atât în pregătirea noastră universitară, cât și în cea postuniversitară, ne-am dezvoltat într-un mediu în care am înțeles că arta comunicării devine la fel de importantă ca știința generării medicinei bazate pe dovezi.
Odată pandemia încheiată, va exista oportunitatea ca răspunsul sistemului de sănătate să lase o marcă pozitivă de neșters, încadrată în jurul reînnoirii. Punctul nostru de vedere este că un leadership corespunzător și o mai bună educație a medicilor în utilizarea medicinii bazate pe dovezi ar trebui să fie standardul pentru practicarea medicinii de acum înainte.
Într-o epocă cu nevoi complexe atât pentru fiecare pacient în parte, cât și la nivel public și social, și într-o lume cu mulți eroi (și super-eroi dar, din păcate, și anti-eroi), ne amintim de cuvintele unuia dintre eroii noștri, regretatul statistician Doug Altman: „Avem nevoie de mai puțină cercetare, de o cercetare mai bună și de o cercetare făcută din motive bune” (7).
NOTE
2. Simonovich VA, Burgos Pratx LD, Scibona P, Beruto MV, Vallone MG, Vázquez C, et al. A Randomized Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia. N Engl J Med 2020:NEJMoa2031304. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031304
3. https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/covid19/90351
4. https://www.nature.com/articles/d41586-020-01165-3
5. A se vedea Thaler R și Sunstein C, Nudge https://www.publica.ro/richard-thaler-nudge.html
6. WHO Solidarity Trial Consortium. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 — Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med 2020:NEJMoa2023184. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2023184.
7. Altman D, The Scandal of Poor Medical Research, BMJ 1994;308:283, https://doi.org/10.1136/bmj.308.6924.283
_____________________________________________
Bogdan Enache, absolvent la Universității de Medicină din Timișoara, este cardiolog la spitalul Princess Grace din Monaco și masterand al London School of Economics „Executive MSc in Health Economics, Outcomes and Management in Cardiovascular Sciences”. Twitter: https://twitter.com/bogdienache
Yang Chen, absolvent de medicină al Oxford și Cambridge University, este cardiolog la Spitalul Bart’s din Londra si masterand al London School of Economics „Executive MSc in Health Economics, Outcomes and Management in Cardiovascular Sciences”. https://twitter.com/DrYangChen
Aikido cu mintea si corpul coordonate. Invatati cum sa va relaxati si cum sa va pastrati calmul in conditii de stress. 
M-a uns pe suflet acest articol. F bun, chiar daca se arata ca perspectivele de gasire a unui tratament contra covid nu sunt prea roze.
„Ori în contextul pandemiei s-au făcut foarte puține astfel de studii.”
De ce?
Felicitari pentru demersul vostru. Merita citit cu toata atentia. Si eu cred ca avem nevoie de mai multe detalii, de mai mult adevar si nu de generalitati facile. Protocoalele sunt necesare la modul necesar dar sunt zeci de cazuri care nu se pot incadra strict in aceste reguli si multi medici sa incapataneaza si tin strict de acestea, ce pot provoca pierderea de vieti. Va mai asteptam cu alte materiale deosebite si muncite de voi. Sa aveti sanatate si un an cu frumoase rezultate in 2021!
Protocolul e bun, dar nu e intotdeauna bun. Medicul trebuie sa mai si gandeasca, iar protocolul incurajeaza sa nu gandeasca.
Nu am inteles cum functioneaza cabinetele medicale si farmaciile. Sa zicem sunt contagios, merg la medic (unde vin si alti 20-50 pacienti in aceasi zi) el consulta (nu am vazut sa fie chiar in luna martie 2020) sa poarte masca sau sa aiba vreo masura anti covid, desi era deja confinement. Dupa el te trimite la farmacie, unde iar nu e mare protectie. Cel putin farmacia nu se poate face automat? sa ridici pachetul sau chiar sa livreze acasa in posta. Si medicul generalist ar putea avea si el intrari/iesiri separate, sala de asteptare, aerul conditionat, plata, etc. nu prea corespund cu ce ar trebui sa fie. Ar putea initial consulta si online cumva sa vada care e treaba. Cred ca 90% din cazuri la generalist pune niste intrebari se uita cum arati si eventual face 2-3 masuratori si dupa sunt hartii. S-ar putea face o parte fara contact direct. Nu stiu sa faca o camera care e usor de decontaminat, ai intrat acolo ti-ai imbracat ceva si ti-a luat parametrii, ti-a dat medicamentul si instructiuni si gata. Care se trateaza acasa nu prea sunt urmariti, e asa de greu sa trimita parametrii de cateva ori pe zi, sa apara ceva pe monitor la medic? Sistemul acesta ca merg peste cateva zile sau sun la urgenta mi se pare foarte primitiv. Integeleg cae din cauze legale si mai ales financiare asa se face, ca sa poata colecta bani. Dar, cred ca nu e corect, ar trebui regandit radical
„Mai întâi să nu faci rău”, jurământ hipocratic. Problema covid este și că infecția pulmonară generalizată „furtuna citokinica”, repede fatală, este declanșată de o acțiune prea violentă, concentrată pe plămâni. Cel mai probabil este acțiunea invaziei generalizate a virusului. În studii se spune ca unii fac furtuna și alții nu și nu se știe de ce. Poate fi și provocata de o reacție exagerata a sistemului imunitar: „Este demonstrat că foarte multe decese provocate de infecția cu coronavirus s-au datorat reacției necontrolate de răspuns al sistemului imunitar și nu efectelor distructive produse de virus”(https://www.easistent.ro/?p=5711). Așa că poate că vaccinul nu rezolvă tot. Uneori, ce e prea mult nu e bine! Ar trebui de testat mai înainte dacă este sau nu nevoie de o amplificare a reacției imunitare, cei cu imunitate agresivă ar trebui lăsați deoparte.
Parerea mea e ca :
1. „The median time from the onset of Covid-19 symptoms to enrollment was 8 days……All enrolled patients had severe Covid-19 pneumonia. As such, no conclusion should be extrapolated to other clinical groups, including patients with mild-to-moderate cases of Covid-19 or patients with life-threatening disease. The median time from the onset of symptoms to progression to respiratory failure is around 7 days. This time frame is similar to the median time from the beginning of symptoms to enrollment in our trial. Thus, no firm conclusion can be drawn regarding the potential efficacy of passive immune therapy earlier than the median time of entry to this trial or in patients with milder forms of the disease.”
coroboreaza datele din:
2. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.12.20169359v1.full.pdf
si ca plasma convalescentă este un tratament bun antiCovid19 daca este aplicat IMEDIAT ce au aparut simptomele. Daca il folosim cand furtuna citokinica este deja instalata nu mai ajuta deoarece atunci mortalitatea/sechelele sunt date de reactia intrinseca organismului. Practic oamenii nu mai ajung sa aiba reactia acuta daca infectia este combatuta in stadiul initial de anticorpi plasmei.
PS: Da, ar insemna ca toti cu predispozitie morbida = obezitate, diabet etc la care apar simptomele (sau au intrat in „contact direct” cu un infectat) sa primeasca imediat plasma si nu se stie daca ar fi de unde….dar asta e alta discutie. Ca si cea despre cati infectati sunt in realitate in RO…